Lp(a) et les maladies cardiovasculaires

La lipoprotéine (a) ou Lp(a) a fait l'objet d'un examen de plus en plus approfondi en raison de son association puissante avec la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCAS). Malgré des décennies d'études, cette sous-classe de lipoprotéines, remarquable par sa structure unique et ses déterminants génétiques, continue de poser d'importants défis, non seulement en ce qui concerne la compréhension de son rôle précis dans les mécanismes de la maladie, mais aussi dans le développement de traitements ciblés pour atténuer ses risques.

Cette exploration approfondie plonge dans le monde complexe de la Lp(a), expliquant sa structure, ses fonctions biologiques et son lien avec les affections cardiovasculaires, tout en fournissant des perspectives sur les stratégies actuelles et futures de gestion pour ceux qui présentent des niveaux élevés.

Structure et athérogénicité de la Lp(a)

La Lp(a), ou lipoprotéine(a), est une particule lipoprotéique unique qui ressemble à la lipoprotéine de basse densité (LDL) mais qui possède un composant supplémentaire, l'apolipoprotéine(a) (apo(a)). Cette apo(a) est liée de manière covalente à l'apoB-100, la principale apolipoprotéine des LDL, par une liaison disulfure. La structure de la Lp(a) est complexe, avec l'apo(a) contenant de multiples domaines de kringle IV, qui sont influencés par le nombre de répétitions de KIV2. Ces répétitions sont cruciales car elles déterminent la taille de la particule

Lp(a) et ses concentrations dans le plasma, les isoformes plus petites étant associées à des concentrations plus élevées de Lp(a).

La Lp(a) est principalement synthétisée dans le foie, et ses niveaux dans la circulation sanguine sont principalement déterminés par des facteurs génétiques, en particulier les variations dans le gène LPA. Le métabolisme de la Lp(a) n'est pas complètement compris, mais on sait que sa clairance du plasma ne corrèle pas avec le taux catabolique fractionnaire, ce qui suggère que les taux de production jouent un rôle plus important dans la détermination des niveaux plasmatiques.

(Recent Updates of Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease - Scientific Figure on ResearchGate) Structure de la lipoprotéine(a) [Lp(a)]. La Lp(a) se compose de deux parties : une partie ressemble aux particules de lipoprotéine de basse densité (LDL) avec l'apolipoprotéine B100 (apo-B100), et l'autre partie est l'apolipoprotéine a [apo(a)] liée de manière covalente par des liaisons disulfure. Apo(a) contient 10 types de sous-types de kringle IV (KIV) ; une copie de KIV1 et de KIV3-10, ainsi que des répétitions variables de KIV2. De plus, apo(a) est composée du kringle V (KV) et d'un domaine de type protéase inactif (P).

Propriétés athérogènes

La Lp(a) est significativement plus athérogène qu'une particule LDL comparable. Cette athérogénicité accrue est principalement attribuée au plus grand nombre de phospholipides oxydés transportés par la Lp(a) par rapport aux LDL. Ces phospholipides oxydés ont un impact sur divers types de cellules, tels que les cellules endothéliales et les macrophages, favorisant des réponses pro-inflammatoires et pro-thrombotiques.

La Lp(a) exerce ses actions athérogènes lorsqu'elle est transférée de la circulation vers la paroi artérielle. En général, l'entrée des lipoprotéines dans les artères dépend de la perméabilité de la paroi artérielle, de la concentration de lipoprotéines dans le plasma et de la pression sanguine artérielle. La Lp(a) a été détectée dans les vaisseaux humains et se concentre principalement de manière extracellulaire dans l'intima et la sous-intima. L'ancrage de la Lp(a) dépend de ses deux composantes : sa structure lipoprotéique et les sites de liaison à la lysine de l'apo(a).

MACE - Major Adverse Cardiovascular Events: death following a cardiovascular event, myocardial infarction, stroke, hospitalization for heart failure, etc.

Notamment, la Lp(a) s'accumule dans la paroi artérielle de manière plus significative que la LDL, comme en témoignent les quantités relatives d'apo(a) et d'apoB-100 qui ont été détectées dans les plaques athérosclérotiques précoces. Il semble que la Lp(a) reste extracellulaire en raison de ses interactions avec les molécules de la matrice extracellulaire.

De plus, la Lp(a) augmente l'expression de l'interleukine-1 β (IL-1 β) et du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par les macrophages, amplifiant ainsi l'inflammation de la paroi artérielle. Même si les phospholipides oxydés (OxPL) sont principalement produits par l'oxydation des LDL, les OxPL sont étroitement associés à la Lp(a) dans la circulation humaine. Des niveaux bas de Lp(a) agissent de manière bénéfique car ils éliminent les OxPL du plasma et induisent leur clivage via un mécanisme de lipoprotéine associée à la phospholipase A2 (Lp-PLA2). En revanche, des niveaux élevés de Lp(a) entraînent une quantité excessive d'OxPL dans la paroi artérielle.

La Lp(a) favorise la prolifération des VSMC (cellules musculaires lisses vasculaires) cultivées chez l'homme en bloquant la conversion du plasminogène en plasmine. Ce blocage n'autorise pas l'activation médiée par la plasmine du TGF-β, qui est un inhibiteur autocrine de la croissance des SMC. De plus, l'apo(a) provoque une chimiorépulsion dépendante de la concentration des SMC qui dépend de RhoA et de l'intégrine αVβ3, mais qui n'est pas liée au TGF-β.

Association entre le nombre de particules de Lp(a) et le risque de maladie

La masse de Lp(a) varie considérablement d'une personne à l'autre, influencée par le nombre de répétitions de type 2 du kringle IV (KIV2). Les particules de Lp(a) plus petites, avec moins de répétitions, sont associées à des niveaux sériques plus élevés de Lp(a) et à un risque cardiovasculaire accru. La physiopathologie de la Lp(a) est mieux comprise maintenant. Historiquement, le débat portait sur la question de savoir si la concentration de Lp(a) ou la taille de l'isoforme apo(a) était plus critique. La compréhension actuelle est que le nombre de particules de Lp(a) est le facteur clé, pas nécessairement la taille de l'isoforme.

Il existe une variabilité dans la manière dont des niveaux élevés de Lp(a) se manifestent chez les individus. Certaines personnes présentant des niveaux légèrement élevés peuvent développer une MCAS grave, tandis que d'autres ayant des niveaux très élevés peuvent ne pas en souffrir. Des recherches sont en cours pour comprendre ces différences.

Structure, propriétés, régulation et relation de la Lp(a) avec les maladies. La lipoprotéine(a) [Lp(a)] se compose d'un domaine riche en lipides, principalement des esters de cholestérol, et de l'apolipoprotéine(a) [apo(a)]. Apo(a) se lie à l'apolipoprotéine B100 (apoB) via une seule liaison disulfure (a) à un emplacement proche du site de liaison du récepteur des lipoprotéines de basse densité d'apoB (b). Apo(a) contient des structures répétées de kringle (K) (KIV et KV), comparables à celles présentes dans le plasminogène. Il existe 10 sous-types différents de KIV d'apo(a), où le type 2 est présent en plusieurs copies, ce qui entraîne une masse moléculaire très variable (300 à 800 kDa). Apo(a) est compositionnellement unique parmi les apolipoprotéines avec une teneur élevée en glucides (≈ 28%). Les phospholipides oxydés pro-inflammatoires et pro-athérogènes se lient à KIV de type 10 d'apo(a) (c) et peuvent également être présents dans la phase lipidique. Apo(a) contient un domaine protéase (d) qui ne présente pas d'activité enzymatique. La concentration de Lp(a) est hétérogène et, dans une large mesure, contrôlée par la génétique, inversement liée à la variation du nombre de copies dans le gène LPA. D'autres facteurs tels que l'origine ethnique, la race, les conditions médicales et environnementales jouent également un rôle dans la régulation de la Lp(a). La Lp(a) a été associée à un risque accru d'athérosclérose, de thrombose et de calcification de la valve aortique.

Lp(a) et la maladie de la valve aortique

Risque de sténose aortique

Des niveaux élevés de Lp(a) augmentent le risque de sténose de la valve aortique. Ce risque n'est pas bien documenté dans la sténose de la valve aortique bicuspide, mais la Lp(a) pourrait accélérer la sténose dans de tels cas. Une étude significative publiée dans le New England Journal of Medicine a mis en évidence une variante de la Lp(a) associée à la maladie de la valve aortique.

Mécanismes sous-jacents (aperçu)

La Lp(a) transporte des phospholipides oxydés (OxPLs), qui jouent un rôle crucial dans le développement de la sténose de la valve aortique. Ces OxPLs sont pro-inflammatoires et peuvent contribuer au processus de calcification en activant les cellules interstitielles valvulaires de la valve aortique. Ces cellules sont responsables du maintien de l'intégrité structurelle de la valve. Lorsqu'elles sont activées, elles peuvent subir une transformation en un phénotype similaire à celui des ostéoblastes, les cellules responsables de la formation osseuse.

La transformation des cellules interstitielles valvulaires conduit au dépôt de calcium, transformant efficacement ces cellules en cellules semblables à l'os. Ce processus est similaire à la calcification qui se produit dans la formation osseuse et constitue un facteur clé dans le développement de la sténose de la valve aortique.

(Implication of Lipids in Calcified Aortic Valve Pathogenesis: Why Did Statins Fail?)

L'effet de la Lp(a) sur la calcification de la valve aortique. Les particules de Lp(a) transportent des LDL oxydées, qui stimulent la calcification des cellules de la valve aortique. Cibler la Lp(a) pourrait inhiber l'inflammation de la valve et, par conséquent, réduire la calcification des cellules valvulaires.

Génétique de la Lp(a)

Le gène LPA est hérité selon un schéma autosomique dominant, ce qui signifie que vous n'avez besoin que d'une seule variante de l'un ou l'autre parent pour avoir un taux élevé de Lp(a). Cependant, il n'est pas considéré comme monogénique en raison des 2000 différentes variantes dans la région du gène LPA. Votre niveau de Lp(a) dépend de la combinaison des SNP que vous héritez de vos deux parents, ce qui rend difficile la prédiction du niveau de Lp(a) d'un enfant en fonction de celui de ses parents. Il est beaucoup plus simple de mesurer les niveaux avec un test sanguin. Étant donné que cela dépend de vos gènes, les niveaux restent stables tout au long de votre vie et il suffit de les mesurer une fois (jusqu'à ce que des thérapies ciblées soient mises en place et efficaces pour les réduire).

Mesurer les niveaux de Lp(a)

Les niveaux de Lp(a) se stabilisent vers l'âge de cinq ans et devraient être mesurés au moins une fois dans une vie. Les directives varient : l'American Heart Association recommande la mesure chez les patients atteints de certaines affections spécifiques, tandis que les directives canadiennes et européennes préconisent des tests plus étendus. Il s'agit d'un simple test sanguin, et nous devrions utiliser des laboratoires qui donnent le résultat en nmol/L pour une meilleure précision.

L'importance de comprendre et de surveiller les niveaux de Lp(a) chez les patients, malgré l'absence de médication directe pour le moment pour en réduire la valeur, est très similaire à la reconnaissance du génotype apoE dans la santé cardiovasculaire et neurologique. Il y a encore un manque de sensibilisation à la Lp(a) parmi les médecins malgré les directives mises à jour. Dans la communauté médicale, il y a un récit prédominant selon lequel "nous n'aimons pas mesurer des choses qui ne peuvent pas être modifiées directement", et surtout, de manière simple. Une partie de la réticence envers la Lp(a) est similaire. En fait, le défi ne réside pas dans l'incapacité à modifier directement la Lp(a), mais dans la compréhension de son rôle en tant qu'élément essentiel dans le puzzle plus vaste de la gestion du risque cardiovasculaire.

La comparaison avec le génotype apoE est instructive. ApoE, en particulier la variante apoE4, est depuis longtemps associée à des risques accrus, notamment dans la maladie d'Alzheimer (environ 12 fois plus de risque, bien que non totalement pénétrant). Tout comme pour la Lp(a), il y avait initialement une hésitation entourant l'utilité des tests des variants d'apoE, car la connaissance de sa composition génétique ne pouvait pas changer directement le gène lui-même. Cependant, à mesure que la compréhension évoluait, il est devenu clair que la prise de conscience de son statut apoE pouvait guider les interventions liées au mode de vie et à la thérapie, réduisant ainsi considérablement le risque. Pour la plupart des gens, c'est un énorme motivateur avec un objectif clair.

S'appuyant sur cette analogie, la reconnaissance des niveaux élevés de Lp(a), tout comme la reconnaissance d'un génotype apoE4, peut agir comme un catalyseur pour une gestion proactive d'autres facteurs de risque modifiables. Cette approche est étayée par les résultats d'études telles que l'étude EPIC Norfolk, qui a montré que les patients présentant une Lp(a) élevée pouvaient réduire leur risque cardiovasculaire de deux tiers en gérant d'autres facteurs tels que le cholestérol LDL, l'alimentation, l'activité physique et le tabagisme.

L'intégration progressive de la connaissance de la Lp(a) dans la pratique clinique reflète l'acceptation progressive de la signification d'apoE. C'est le reflet de la tendance plus générale en médecine : le passage d'une approche réactive à une approche proactive de la gestion des risques pour la santé. L'inclusion de la Lp(a) dans les directives médicales, bien que récente, marque une étape significative vers une évaluation et une gestion globales du risque cardiovasculaire.

Thérapies Pharmacologiques

Efficacité et Limitations de la Niacine : La niacine peut réduire les niveaux de Lp(a), mais elle n'a pas montré de bénéfices cardiovasculaires dans de vastes essais. Elle présente également des effets secondaires notables tels que les bouffées de chaleur. De plus, l'effet de la niacine sur le HDL ne se traduit pas par des avantages clairs, mettant en évidence la complexité de la biologie du HDL.

Rôle de PCSK9 : PCSK9 est un régulateur des récepteurs LDL et joue un rôle dans l'hypercholestérolémie familiale. L'inhibition de PCSK9 abaisse significativement les niveaux de LDL et réduit les événements cardiovasculaires. Les inhibiteurs de PCSK9 peuvent réduire les niveaux de Lp(a) de 25 à 30 %, mais la réponse varie. Davantage de recherches sont nécessaires, en particulier chez les patients présentant une Lp(a) élevée.

Développement de Thérapies : Les oligonucléotides antisens ciblant le gène LPA montrent des promesses pour réduire significativement les niveaux de Lp(a). Ces molécules d'ARN ciblent et réduisent la production de Lp(a) dans le foie. Des essais cliniques, tels que l'essai HORIZON, sont en cours pour évaluer leur efficacité dans la réduction des événements cardiovasculaires chez les patients présentant une Lp(a) élevée. Les premières données des essais cliniques indiquent que ces médicaments peuvent réduire considérablement les niveaux de Lp(a), certains patients obtenant des réductions allant jusqu'à 80 %. Cela laisse entrevoir des perspectives intéressantes pour faire face au risque cardiovasculaire résiduel associé à une Lp(a) élevée.

Mécanisme d'action des Oligonucléotides antisens. Tiré de cette étude

Prise en charge des Lp(a)

Il est reconnu qu'un Lp(a) élevé ( >100 nmol/L ) augmente significativement le risque cardiovasculaire de façon indépendante, démontré dans cette étude populationnelle.

Rapports de risque de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral ischémique et de décès non vasculaire par quantiles de niveaux habituels de lipoprotéine(a). IC, intervalle de confiance. Les tailles des marqueurs de données sont proportionnelles à l'inverse de la variance des rapports de risque. (A) Ajustement pour l'âge et le sexe uniquement. (B) Ajustement supplémentaire pour la pression artérielle systolique, le statut tabagique, les antécédents de diabète, l'indice de masse corporelle et le cholestérol total. MI, infarctus du myocarde. La conversion entre mg/dL du Lp(a) est x2.5. Tiré de The Emerging Risk Factors Collaboration

Personnellement, je dose les Lp(a) lors du premier bilan lipidique d'un patient et ensuite interprète les résultats en considérant les antécédents personnels et familiaux ainsi que la présence ou absence de maladie métabolique et le confronte à son risque basal de Framingham.

Ensuite, l'âge ainsi que son bilan lipidique (surtout les ApoB) dicteront principalement ma conduite après une discussion approfondie avec le patient. Chez un patient de moins de 40 ans, l'intervention peut varier entre des modifications intensives des habitudes de vies jusqu'à l'introduction précoce d'une pharmacothérapie. Après 40 ans, j'envisage un score calcique chez les patients reclassifiés avec risque légèrement accru (5% - 7.5%) sur 10 ans. Un CAC > 0 amènera dans ma pratique la discussion de l'introduction d'un traitement pharmacologique.

On sait que, chez les patients sans symptômes

• Le score de calcification des artères coronaires (CAC) est un biomarqueur puissant et bien validé qui prédit de manière fiable le fardeau du risque dans la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.

• Chez les personnes âgées, un score CAC de zéro réduit de manière fiable le risque de maladie coronarienne obstructive (CAD).

• Chez les adultes de moins de 40 ans, un score CAC de zéro n'exclut pas de manière fiable la CAD obstructive en raison d'une prévalence plus élevée de plaque non calcifiée.

  
  

C'est naturellement une approche 100% individualisée, en utilisant les meilleures preuves actuelles et la tolérance au risque d'un individu et son désir ou non d'entreprendre une prise de médication sur plusieurs années.

Pour ce qui est des cibles thérapeutiques, ça dépend ou on regarde, mais au Canada nos cibles seront un non-HDL <2.6 mmol/L, ou apoB <0.8 g/L. Pour les LDL-C une réduction de 50% ou un niveau en bas de 2.0mmol/L. Il n'y a pas de mimumum, et la tendance passe de plus en plus de ''lower is better'' à ''lowest is best''. Physiologiquement, c'est tout à fait logique, l'athérosclérose étant l'intégration de l'exposition cumulative à des taux supra physiologiques de LDL et apoB. Moins importante est l'aire sous la courbe, plus bas sera le risque.

La littérature évolue, mais il est très clair qu'un niveau de Lp(a) élevé est un prédicteur puissant et indépendant du niveau de risque de développer une maladies cardiaque athérosclérotique.

Reclassification

Cette étude montre que l'intégration de Lp(a) dans les scores de risque de Framingham et de Reynolds améliore la précision et la reclassification du risque de maladie cardiovasculaire sur une période de suivi prospective de 15 ans dans une population non spécifique. Étant donné que ce groupe reflète les patients rencontrés en soins primaires, les résultats suggèrent que les niveaux de Lp(a) pourraient être utilisés dans l'évaluation du risque pour les patients de la population générale, en particulier ceux à risque intermédiaire.

Image tiré de cette étude

Bref, un sujet très intéressant à revisiter... Souvent!

À plus,

- Julien