Lean Mass Hyper-Responders : comprendre les régimes cétogènes et les risques cardiovasculaires

Introduction aux Lean Mass Hyper-Responders

Le régime cétogène, un régime riche en graisses et faible en glucides, a gagné en popularité en raison de ses avantages potentiels pour la perte de poids, la santé métabolique et même dans le traitement des troubles bipolaires.

Un sous-ensemble intrigant d’individus adhérant à un tel régime est connu sous le nom de  Lean Mass Hyper-Responders (LMHR). Ces individus présentent un profil lipidique caractérisé par une augmentation significative du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) tout en maintenant une masse corporelle maigre, un cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) élevé et de faibles triglycérides (TG).

Cette triade lipidique montre souvent un profil avec des valeurs autour de :

• Taux de LDL-C ≥ 4,9 mmol/L

• HDL-C ≥ 2,1 mmol/L

• TG ≤ 0,8 mmol/L

Cependant, les implications de cette réponse lipidique sur le risque cardiovasculaire ne sont pas entièrement comprises. Alors qu’un taux élevé de LDL-C et d’ApoB est traditionnellement associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCAS), l’impact cardiovasculaire de ce profil lipidique sur les LMHR qui sont par ailleurs en bonne santé pourrait être une autre histoire. Pour être clair, nous n’avons pas encore de réponse définitive. Mais d’abord, un peu de physiologie.

Présentation du modèle énergétique lipidique

Le modèle énergétique lipidique (LEM) est une hypothèse qui cherche à expliquer les changements métaboliques observés chez les individus, en particulier ceux qui sont maigres, lorsqu'ils adoptent un régime pauvre en glucides (CRD). Le modèle suggère que dans le contexte d’un apport réduit en glucides et d’une faible adiposité totale, il existe une dépendance accrue à l’égard des graisses comme substrat métabolique. On pense que ce changement dans le métabolisme entraîne des changements dans la dynamique des lipoprotéines, en particulier une augmentation de la sécrétion et du renouvellement des lipoprotéines riches en triglycérides (TGRL), y compris les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), par le foie. On suppose que ce processus entraîne des taux élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), ainsi que de faibles taux de triglycérides (TG).

Le phénotype Lean Mass Hyper-Reponder (LMHR) dans ce modèle

Les LMHR présentent une réponse hyperlipidémique prononcée à un CRD malgré des taux de LDL-C normaux avant le régime. Ces individus présentent des élévations marquées du LDL-C et du HDL-C dans le contexte de faibles niveaux de TG. Le LEM tente de fournir une explication mécaniste à ce phénomène, suggérant que la dépendance accrue à l'égard des graisses comme substrat métabolique entraîne une augmentation de la sécrétion hépatique de VLDL et une augmentation de l'absorption périphérique de VLDL-TG par la lipoprotéine lipase (LPL), ce qui entraîne l'effet lipidique observé dans leur profil.

Concepts de base du modèle énergétique lipidique

Le modèle énergétique lipidique. (A) Dans le contexte de la restriction en glucides, (1) l'épuisement du glycogène et (2) les modifications des hormones circulantes stimulent la sécrétion médiée par la lipase hormono-sensible (HSL) d'acides gras non estérifiés (NEFA) par les adipocytes pour alimenter les tissus oxydatifs. (3) Le foie capture les NEFA circulants et les reconditionne en triglycérides (TG), (4) sécrétés à bord des VLDL. (5) L’augmentation du renouvellement des VLDL médiée par la lipoprotéine-lipase (LPL) génère une augmentation du LDL-C et du HDL-C. (Des détails supplémentaires peuvent être trouvés dans le texte principal.) Le rôle des chylomicrons dans l'état post-prandial est présenté plus loin dans le texte. (B) L'ampleur de la restriction glucidique, de l'adiposité et de la dépense énergétique contribue chacune, en tant que variables indépendantes, au degré de renouvellement des VLDL médié par le LPL et, par conséquent, à l'ampleur du changement des composants de la triade. (depuis cette étude )

Présentation du modèle énergétique lipidique

Le LEM postule que dans des conditions de restriction en glucides, il existe une plus grande demande de graisses comme carburant métabolique. Cette demande entraîne une augmentation de la lipolyse dans les adipocytes, une augmentation des acides gras non estérifiés (AGNE) dans la circulation sanguine et un taux plus élevé de synthèse hépatique de TG. Le foie répond en augmentant l’assemblage et la sécrétion de VLDL riches en TG. Le modèle prédit que l'ampleur du changement dans la triade lipidique (LDL-C, HDL-C et TG) est positivement associée à la dépendance à l'égard de l'énergie fournie par le VLDL-TG.

LPL médie l’échange entre les donneurs TGRL et les accepteurs HDL

Le LPL, ancré aux cellules endothéliales dans la lumière capillaire, catalyse l'hydrolyse des TG des TGRL, y compris les VLDL. Ce processus libère des NEFA pour une utilisation locale dans les tissus et entraîne le transfert des composants de surface des VLDL vers les HDL, entraînant une augmentation des niveaux de HDL-C et de LDL-C. Le LEM met l’accent sur la relation donneur-accepteur entre les VLDL contenant de l’apoB et les HDL contenant de l’apoA-I.

Le rôle des particules HDL dans le métabolisme énergétique lipidique

Un taux élevé de HDL est à la fois une cause et une conséquence d'un métabolisme efficace du TGRL

Le LEM suggère qu’une alimentation riche en graisses déplace non seulement la distribution des particules de HDL vers des particules plus grosses et riches en cholestérol, mais régule également à la hausse la production de nouveaux petits HDL. Ces petits HDL agissent comme accepteurs des composants de surface libérés par les TGRL lors de la lipolyse médiée par le LPL. On pense que ce processus associe la digestion aux besoins énergétiques et facilite le retour efficace du cholestérol vers le foie pour la synthèse des acides biliaires.

Protéine de transfert d'ester de cholestérol (CETP) dans la dyslipidémie athérogène et LMHR

La CETP intervient dans l'échange de lipides centraux entre les lipoprotéines. Le LEM propose que dans le LMHR, un renouvellement efficace des TGRL médié par le LPL conduit à une faible TG plasmatique, entraînant un faible rapport TG/CE dans les lipoprotéines et une faible activité de la CETP. Cela semble contraster avec la dyslipidémie athérogène, où un renouvellement inefficace des TGRL entraîne une TG plasmatique élevée, une activité CETP élevée et une déplétion du C-HDL.

L'adiposité et la masse maigre influencent la dynamique de l'énergie lipidique

Le LEM suggère que la faible adiposité et l’augmentation des demandes oxydatives entraînent une augmentation de la sécrétion et du renouvellement des VLDL. L’obésité, en revanche, entrave le passage à un métabolisme énergétique centré sur les graisses. Le modèle propose également un « effet seuil » potentiel de l'apport en glucides sur les taux de LDL-C, où un certain niveau de restriction en glucides pourrait être nécessaire pour induire des changements significatifs dans le LDL-C.

Régulateurs de lipoprotéine lipase

Le LEM discute des principaux régulateurs de la LPL, notamment l'apoC-III, les protéines ANGPTL et le FGF21. Il prédit de faibles niveaux de TGRL apoC-III chez les personnes à faible adiposité sous CRD, ce qui peut avoir des implications sur l'atténuation du risque d'ASCVD dans le LMHR. Le modèle suggère également que les individus à faible adiposité consommant des CRD pourraient avoir un ANGPTL8 chroniquement faible, ce qui pourrait diriger les NEFA vers les tissus oxydatifs.

Différence entre le métabolisme lipidique chez les individus insulinorésistants et le DT2

Dans le contexte de la résistance à l'inslin, le profil lipidique montrera souvent un faible taux de HDL, un taux élevé de TG et de LDL. Àrésumer les mécanismes en jeu, nousavoir cette figure (extrait de cette étude)

Représentation schématique du mécanisme derrière la génération de sdLDL dans T2DM. Mécanismes menant au sdLDL dans le DT2. La résistance à l'insuline favorise la lipolyse des triglycérides dans les adipocytes et la libération d'acides gras libres (FFA) dans la circulation. L'absorption et l'accumulation de FFA dans le foie entraînent la gluconéogenèse hépatique et affectent le métabolisme des lipides. Les FFA captés par les hépatocytes sont utilisés pour former de nouvelles particules VLDL riches en TG. Le remodelage des VLDL riches en TG grâce à l'action des enzymes CETP, HL et LPL favorise la formation de LDL petites et denses et de particules plus athérogènes. Par conséquent, ces particules sont électronégatives, restent plus longtemps dans le plasma, sont plus sensibles à l'oxydation et à la glycation, sont plus susceptibles de se lier aux protéoglycanes dans l'espace sous-endothélial de la paroi vasculaire artérielle et interagissent avec la bêta2-glycoprotéine I pour former des complexes auto-immuns liés. à un état inflammatoire. En revanche, on constate une diminution de l’affinité avec le LDLR. FFA : acide gras libre, TG : triglycéride, HL : lipase hépatique, LPL : lipoprotéine lipase, CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol, VLDL : lipoprotéine de très basse densité, IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire, LDL : lipoprotéine de basse densité, sdLDL : petite lipoprotéine dense, LDLR : récepteur LDL.

L'étude KETO-CTA

C'est une étude en cours, par l'Institut Lundquist pour l'innovation biomédicale du centre médical Harbor-UCLA. Le chercheur principal est Matthew A Budoff, MD.

Type d'étude

Il s'agit d'une étude observationnelle qui utilise un modèle de cohorte avec une perspective temporelle prospective. L'étude vise à examiner la progression de l'athérosclérose coronarienne subclinique chez des participants en bonne santé qui ont un LDL-C élevé au-dessus de 4,9 mmol/L secondaire à l'alimentation, non associé à une hypercholestérolémie familiale génétique (HF). Les participants sont classés comme Lean-Mass-Hyper-Responders (LMHR). L'étude propose de mesurer l'athérosclérose subclinique à l'aide d'une angiographie cardiaque tomodensitométrique (CCTA) prospective déclenchée par ECG à faible dose pour évaluer les taux de progression de l'athérosclérose sur 1 an.

Population étudiée

La population cible de cette étude est constituée d'individus qui présentent une augmentation significative de leur taux de LDL-C avec un régime très pauvre en glucides ou cétogène (VLC/KD) tout en étant en bonne santé et relativement mince (IMC < 30 mg/kg2 et tour de taille < 102 cm et 88 cm). pour les hommes et les femmes respectivement si IMC 25-30 mg/kg2).

Méthode

Les participants auront un total de 2 visites d'étude en personne (référence - visite 1 et 12 mois - visite 2) et auront une visite téléphonique de 6 mois entre les deux. Lors de la visite de base du site, les participants seront invités à passer un test génétique, une prise de sang, un ECG et un CCTA. Le personnel de l'étude collectera également les signes vitaux, les antécédents médicaux, l'examen physique et le questionnaire. Les participants à l'étude seront invités à mesurer chaque jour leurs taux de cétone sanguine et de glucose le matin et à communiquer les résultats à l'aide KetoMojo application.

Issue primaire

Le principal critère de jugement de cette étude est le pourcentage de variation du volume total de plaque coronarienne non calcifiée depuis le départ (début de l'étude) jusqu'à la visite finale, qui sera mesurée à l'aide de l'angiographie par tomodensitométrie coronarienne (CCTA). L’étude devrait être réalisée en mai 2024

Données préliminaires - Comparaison de la population de base avec la cohorte de l'étude Miami Heart

En janvier de cette année, une analyse préliminaire a été publiée. Elle a comparé 80 des 100 participants présentant des taux de LDL supérieurs à 4,9 mmol/L à une cohorte appariée de la Miami Heart Study. Les participants ont été appariés individuellement pour l'âge, le sexe, la race, le diabète, l'hyperlipidémie, l'hypertension et le tabagisme, mais pas pour les niveaux de LDL en raison du taux de LDL exceptionnellement élevé dans le groupe d'étude. Les caractéristiques de base ont montré une différence notable dans le taux de cholestérol LDL, le groupe céto ayant une moyenne de 7,0 mmol/L et le groupe Miami Heart de 3,2 mmol/L. Le patient céto suivait en moyenne un régime céto depuis plus de 4 ans.

Score CAC

Le score Coronary Artery Calcium (CAC) a été utilisé comme mesure de l’athérosclérose. L'étude n'a trouvé aucune différence dans les scores CAC entre le groupe céto (score CAC = 0) et la cohorte appariée de la Miami Heart Study (score CAC = 1), avec un p-value élevé.

Les résultats préliminaires n'ont indiqué aucune différence dans la charge de plaque coronarienne entre les LMHR et la population appariée de Miami Heart. L’étude n’a trouvé aucune relation entre les taux de cholestérol LDL et la présence de plaque, le score de sténose totale, le score total de plaque ou le nombre de segments de plaque dans les artères pour cette population très spécifique.

Comment interpréter le tout

Eh bien, nous ne pouvons pas encore en tirer de réponses définitives. C’est intéressant, mais rien de plus pour l’instant car il est trop tôt pour le dire. Nous devons attendre la fin de l'étude et voir ensuite si nous pouvons extraire quelque chose de significatif des données.

L'une des préoccupations est que l'intervalle d'un an est trop court et que l'étude manque de puissance. La probabilité de MCAS dans la population générale peut être considérée en fonction de l'aire sous la courbe du graphique qui présente sur l'axe Y les niveaux d'ApoB et sur l'axe X le temps. Un an, c’est très court, mais attendons de voir. L’absence d’événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) dans les critères de jugement principaux constitue également une faiblesse, mais elle est quelque peu compréhensible puisque nous ne devrions pas en voir beaucoup se produire dans un laps de temps aussi court. Il ne fait aucun doute que les événements seront suivis et, espérons-le, que les données seront également publiées dans l'étude. La plus grande préoccupation est que s’il n’y a pas de changement dans le CCTA dans un court laps de temps d’un an, que pouvons-nous vraiment en déduire, à part que... les LMHR ne montrent pas de progression de l’athérosclérose en un an...

Néanmoins, c'est très intéressant. Soyons clairs cependant, il existe d’innombrables études montrant qu’un taux élevé de LDL et d’ApoB influence fortement le risque de développer une MCAS au fil du temps. Un taux élevé de LDL dans le contexte de l'Hypercholestérolémie Familiale augmente considérablement le risque de MCAS et l'étude KETO-CTA n'a rien à voir avec cette population.

Nous espérons que les résultats de cette étude aideront à approfondir notre compréhension de la physiologie des lipides dans des conditions très spécifiques chez des individus métaboliquement aptes et, par conséquent, les résultats ne sont applicables que dans le contexte de cette population très spécifique de LMHR. Nous pouvons également nous attendre à constater des variations dans cette population de LMHR, car le métabolisme des lipides est extrêmement complexe et nuancé.

À la lumière des incertitudes actuelles entourant l'impact des régimes cétogènes et le risque cardiovasculaire chez les individus présentant un profil LMHR, il devient important d'adopter une approche plus vigilante dans la pratique clinique et d'être conscient des ce phénomène, au lieu de simplement l’écarter et d’appliquer aveuglément les lignes directrices populationnelles à tout le monde.

Cela implique une évaluation complète de chaque patient, en tenant compte de ses antécédents familiaux et d'autres facteurs de risque de MCAS tels que la Lp(a), le mode de vie et d'autres modificateurs de risque. Bien qu'il soit concevable que les personnes LMHR sans antécédents familiaux ou personnels au premier degré de MCAS puissent maintenir leur santé cardiovasculaire pendant des décennies avec un régime cétogène sans effets indésirables, l'absence de preuves concluantes actuelles nécessite des recherches continues.

En attendant que la science évolue, une approche sensée serait, chez les patients de type LMHR, qui suivent une diète cétogène, d'introduire une petite quantité de glucides et de suivre le profil lipidique. Fort à parier qu'une petite quantité de glucides par jour chez cette population serait suffisante pour diminuer drastiquement les LDL et apoB. Le modèle énergétique des lipides mentionné ci-haut va en ce sens ainsi que cette étude de cas pour le moins intéressante qui explore ce cas de figure avec des...Oreos. Plusieurs patients tiennent à conserver ce type de diète qui les aide à controller certaines maladies inflammatoires ou auto-immune, alors cette approche pourrait être à tenter.

Donc, jusqu’à ce que nous ayons une compréhension plus claire, avec un peu de chance d’ici la fin 2024, il est sage de surveiller de près les patients LMHR afin d’atténuer efficacement les risques potentiels au moindre signe d'alarme.

Ma crainte est que la petite étude en cours ne rapportera pas beaucoup et que l’on ne trouvera pas grand-chose en termes de risque à long terme. Dans ma pratique, je trouve que les modèles de risque de MCAS sur 10 ans sont trop courts, donc je ne suis pas sûr de la façon dont les résultats de cette petite étude changeraient beaucoup ma pratique actuelle. Pour l’instant, nous manquons simplement de données pour mieux établir un profil de risque à long terme sur cette population spécifique, mais il s’agit d’un sujet extrêmement important et intéressant qui évoluera certainement de façon spectaculaire dans les années à venir.

Restez en forme et à bientôt,

Julien