Syndrome & maladies métaboliques
Obésité et cancer : quel est le lien ?
Le lien entre l'obésité et le cancer est bien réel mais pourtant peu discuté.
par
Julien Martel
15 février 2024
12
min
Nous savons tous que l'obésité est un problème croissant. Selon les projections, d’ici 2030, la moitié de la population nord-américaine sera obèse, et une personne sur quatre sera sévèrement obèse.
Pour rappel, l’obésité est fréquemment subdivisée en catégories :
Classe 1 : IMC de 30 à < 35
Classe 2 : IMC de 35 à < 40
Classe 3 : IMC de 40 ou plus. ← C'est la classe sévère, où 25 % de la population devrait tomber en 2030.
En gros, un adulte de 1m77 (5’10’’) pesant 127kg (280 lbs) est considéré comme gravement obèse selon ces mesures. Bien sûr, l’IMC présente de nombreux inconvénients, mais si l’on exclut certains athlètes ayant une physique bien spécial, un IMC > 40 constitue, pour la population générale, une obésité sévère.
Vous entendrez souvent dire que l’obésité entraîne d’autres complications, comme le diabète et les maladies cardiovasculaires, mais son lien avec le cancer est peu connu.
Dans ce court article, nous examinerons en quoi l’obésité est un facteur de risque important de cancer. On va aller un peu trop parfois, alors n'hésitez pas à lire uniquement le niveau de détails qui vous intéresse. C'est parti.
L'obésité est associée à un risque élevé d'au moins 12 types de cancer, notamment les cancers du sein de l'endomètre, colorectal et postménopausique. Les associations les plus fortes ont été observées pour le cancer de l'endomètre et l’adénocarcinome de l'œsophage, avec des risques relatifs chez les personnes obèses dépassant 4X ceux ayant un IMC normal.
Tiré de ce lien
Vous pouvez constater que l’augmentation du risque varie considérablement en fonction du type de cancer, car la physiopathologie du cancer diffère énormément. L’un des principaux modèles de carcinogenèse implique des taux plus élevés d’insuline et le rôle de certaines hormones sexuelles, celles-ci semblant favoriser la croissance des tumeurs gastro-intestinales et d’autres cancers hormono-sensibles tels que les néoplasies du sein et de l’endomètre.
La stimulation paracrine de la croissance des cellules cancéreuses du sein et l'invasion par la leptine et l'inhibition par l'adiponectine et leurs activités accrues par l'hyperinsulinémie. Sur les figures, les augmentations/stimulations sont indiquées par (triangle ouvert) et les diminutions/inhibitions par (triangle ouvert vers le bas). Depuis http://dx.doi.org/10.1530/ERC-12-0203
Alors que l'IMC est (encore -soupir-) la mesure largement utilisée pour définir l’obésité, elle ne rend pas pleinement compte de l’activité métabolique du tissu adipeux, en particulier de la graisse viscérale, qui est plus étroitement liée au risque de cancer. Le tour de taille et le rapport taille/hanche semblent être mieux corrélés à l’incidence du cancer, ce qui suggère que l’obésité centrale pourrait être un facteur de risque plus pertinent.
Les mécanismes physiopathologiques reliant l’obésité et le cancer sont assez complexes et ne sont pas encore entièrement compris. Ils impliquent des troubles métaboliques, des déséquilibres hormonaux et une inflammation chronique. Ces facteurs créent un environnement susceptible de favoriser la création de tumeurs et la progression du cancer.
Dysfonctionnement du tissu adipeux (a.k.a. la graisse)
Considérez les cellules graisseuses comme de petites poches élastiques. Ce qui est drôle (tout dépendant de votre sens de l’humour), c'est qu'une fois que vous avez environ 20 ans, vous ne pouvez plus fabriquer de pochettes supplémentaires. Lorsqu’un individu prend du poids sous forme de graisse, le corps le met dans ces poches. Ils s'étirent et s'étirent… jusqu'à ce qu'elles soient pleines à craquer. Les adipocytes (les poches) essaient d’augmenter de taille autant qu’ils le peuvent jusqu’à ce qu’ils deviennent si gros qu’ils commencent à se fissurer et à s’inflammer, et alors les mauvaises choses se produisent. D'accord, ce n'est pas exactement comme ça, mais vous voyez l'idée. Le modèle suggère que les adipocytes complètement saturés et hypertrophiés deviennent ischémiques et que c'est l'une des façons dont la cascade d'inflammation est déclenchée.
Le tissu adipeux, autrefois considéré comme uniquement apte à… contenir des lipides, est désormais reconnu comme un organe endocrinien vital qui libère diverses hormones bioactives: les adipokines. Certains d'entre eux dont vous avez peut-être entendu parler incluent la leptine et l'adiponectine. Ces adipokines jouent un rôle important dans la régulation de la physiologie du corps entier, notamment l’équilibre énergétique et la reproduction.
Dans l'obésité, les fonctions endocriniennes des adipocytes sont altérées, entraînant une diminution de l'adiponectine et une augmentation de la production de leptine. Un faible taux d'adiponectine est lié au risque de cancer, notamment le cancer de l'endomètre. D’un autre côté, des taux élevés de leptine, qui peuvent agir comme facteur de croissance, sont directement associés à un risque accru de cancer.
Modèle à effet aléatoire de méta-analyse sur la relation entre les concentrations de leptine circulante et le risque de cancer de l'endomètre. Les carrés indiquent les risques relatifs spécifiques à l'étude (la taille du carré reflète le poids statistique spécifique à l'étude) ; les lignes horizontales indiquent des IC à 95 % ; le losange indique le SOR avec son IC à 95 %. OR : rapport de cotes. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.29561
L'adiponectine et la leptine ne sont pas les seules adipokines affectées par le dysfonctionnement du tissu adipeux. D'autres adipokines, comme la résistine, sont également altérées en cas d'obésité. Le dysfonctionnement du tissu adipeux a également des implications sur d’autres maladies. Par exemple, l’obésité et l’adiposité viscérale, en particulier une augmentation du tissu adipeux épicardique (la graisse autour du cœur), sont des facteurs de risque de développement d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF). Oui, c'est un sujet pour un autre jour.
Résistance à l'insuline et hyperinsulinémie dans la physiopathologie du cancer
La résistance à l'insuline, une caractéristique commune de l'obésité et un aspect central du diabète de type 2, conduit à une hyperinsulinémie compensatoire. L'insuline, connue pour ses propriétés anabolisantes, peuvent exercer des effets mitogènes (favorisant la division cellulaire) et anti-apoptotiques (empêchant la mort cellulaire programmée), particulièrement pertinents dans les cellules cancéreuses qui présentent souvent des récepteurs d'insuline régulés positivement.
L’hyperinsulinémie stimule également la production de facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGF), qui améliorent encore la prolifération et la survie cellulaire, contribuant ainsi à la progression du cancer.
Croissance de l’insuline et des cellules cancéreuses
Les récepteurs de l’insuline sont exprimés sur de nombreux types de cellules, notamment les cellules cancéreuses. Lorsque l’insuline se lie à son récepteur sur les cellules cancéreuses, elle peut stimuler les voies cellulaires conduisant à une division cellulaire accrue et à une survie accrue. Ceci est particulièrement pertinent dans les cellules cancéreuses présentant un nombre accru de récepteurs d’insuline ou une sensibilité accrue à l’insuline, ce qui peut entraîner une croissance et une prolifération accrues de ces cellules.
Hyperinsulinémie et production d'IGF
Lorsqu'il y a un excès d'insuline dans le corps (résistance à l'insuline, diabète de type 2), il peut entraîner des taux élevés de facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF). Ces IGF ont une structure très similaire à celle de l'insuline et peuvent se lier à leurs propres récepteurs appelés récepteurs IGF-1 (IGF-1R). Ces récepteurs sont présents sur diverses cellules cancéreuses et, lorsqu’ils sont activés, ils peuvent déclencher des voies favorisant la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. Les IGF peuvent également avoir des effets à la fois endocriniens et paracrines, affectant non seulement les cellules voisines du microenvironnement tumoral, mais également les tissus distants.
Trois mécanismes principaux liant obésité et cancers gastro-intestinaux. L'obésité est associée à une altération de la signalisation de l'insuline et du facteur de croissance 1 analogue à l'insuline, à une inflammation subclinique chronique du tissu adipeux et à une altération du métabolisme des hormones sexuelles.IGF-1, facteur de croissance analogue à l'insuline-1 ;LE, interleukine;TNF, facteur de nécrose tumoral. Depuis cet article
Inflammation chronique liée à l'obésité et au cancer
Revenons à l'inflammation. Revenant à ce que j'ai écrit plus tôt, l’expansion du tissu adipeux trop plein implique une infiltration active des cellules immunitaires et une inflammation. Cet état d’inflammation au sein du tissu adipeux contribue aux perturbations métaboliques systémiques et est impliqué dans le développement et la progression de divers cancers.
Infiltration de cellules immunitaires et production de cytokines proinflammatoires
L’infiltration de cellules immunitaires, telles que les macrophages, dans le tissu adipeux est une caractéristique de l’inflammation induite par l’obésité. Ces cellules immunitaires, notamment les macrophages M1 et M2, les lymphocytes T et autres, sécrètent des cytokines pro-inflammatoires comme le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et des interleukines (IL), en particulier l'IL-6. Ces cytokines jouent un rôle crucial dans la promotion de la résistance à l’insuline et peuvent également activer les voies de signalisation impliquées dans le développement et la progression des tumeurs.
Mécanismes liant l’inflammation au cancer
L’état inflammatoire chronique de l’obésité peut conduire à la création d’un environnement qui facilite la croissance du cancer. Les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-6 peuvent induire des voies cellulaires qui favorisent la prolifération cellulaire, la survie et l'angiogenèse, essentielles à la croissance tumorale et aux métastases. Par exemple, il a été démontré que le TNF-α provoque la production d'IL-6 via l'activation de la kinase 1 régulée extracellulaire (ERK1) dans les cellules cancéreuses du sein, suggérant un lien entre ces cytokines et la croissance des cellules cancéreuses.
Hormones stéroïdes sexuelles et risque de cancer du sein et de l'endomètre
Les hormones stéroïdes sexuelles, notamment les œstrogènes et les androgènes, jouent un rôle important dans le développement et la progression des cancers hormonosensibles tels que les cancers du sein et de l’endomètre. L'enzyme aromatase, responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes, présente un intérêt particulier en raison de son rôle dans l'augmentation des taux d'œstrogènes circulants, impliqués dans le développement de ces cancers.
Production d'aromatase et d'œstrogènes dans le tissu adipeux
Le tissu adipeux, en particulier chez les femmes ménopausées, constitue un site important pour la production d'œstrogènes grâce à l'action de l'enzyme aromatase. Cette enzyme aide à convertir les hormones androstènedione et testostérone en hormones estrone et estradiol, respectivement. L’expression de l’aromatase dans le tissu adipeux est influencée par divers facteurs, dont l’obésité, qui peut entraîner une augmentation de la production d’œstrogènes et, par conséquent, un risque plus élevé de développer des cancers œstrogènes dépendants comme les cancers du sein et de l’endomètre.
Microenvironnement tumoral (TME) et microbiome intestinal
Le microbiote intestinal et ses métabolites agissent sur le système immunitaire de l’hôte pour influencer la formation du TME. La signalisation TLR4 dans les cellules tumorales est capable de recruter des neutrophiles, tandis que le TNF libéré par les neutrophiles est capable d'induire des métastases dans les cellules tumorales. Le microbiote intestinal est bénéfique pour réduire le nombre de neutrophiles, qui jouent un rôle promoteur dans le traitement des tumeurs. L'inosine, métabolite du microbiote intestinal, favorise de manière significative la différenciation des cellules Th1 en présence d'interféron-γ exogène en agissant sur le récepteur A2A des cellules T, tandis que les SCFA peuvent réguler la production de cytokines, affecter la conversion de classe des cellules B, activer les cellules DC et macrophages et affectent la différenciation des cellules T mémoire, qui jouent également un rôle important dans le traitement du cancer. Depuis cet article
Le microenvironnement tumoral (TME) et le rôle du microbiome intestinal et de l’obésité dans la physiopathologie du cancer sont des sujets complexes qui recoupent divers aspects de la biologie cellulaire, de l’immunologie et de la santé métabolique. Il n’est pas nécessaire de comprendre tout ce qui est en jeu ici, et la science évolue rapidement dans ce domaine.
Le TME est dynamique, entoure et interagit avec les cellules tumorales. Il comprend différents types de cellules, notamment les cellules cancéreuses, les cellules stromales (telles que les fibroblastes et les cellules endothéliales), les cellules immunitaires et la matrice extracellulaire. Le TME joue un rôle essentiel dans la progression du cancer, les métastases et la réponse au traitement.
Le microbiome intestinal est devenu un acteur important dans la modulation de la réponse immunitaire au cancer, notamment dans le contexte de l’immunothérapie anticancéreuse. La composition et la fonction du microbiote intestinal peuvent influencer l’efficacité des traitements d’immunothérapie, tels que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Des études ont montré que des compositions microbiennes spécifiques peuvent prédire la réponse à l'immunothérapie et sont associées à des événements indésirables d'origine immunitaire. Il existe un grand intérêt pour la manipulation du microbiome intestinal par le biais d’interventions diététiques, de probiotiques/prébiotiques, d’antibiotiques et même de transplantation fécale pour améliorer les résultats de l’immunothérapie. (Oui. Vous avez bien lu. À ce jour, c’est l’un des meilleurs traitements pour traiter la colite à C.difficile, mais je m'éloigne du sujet!)
Pour résumer, l’interaction entre l’obésité, le microbiome intestinal et le TME peut modifier la composition du microbiome intestinal, conduisant à une dysbiose, qui peut influencer l’inflammation systémique et la fonction immunitaire. Ces changements peuvent affecter le TME en favorisant un environnement pro-inflammatoire et immunosuppresseur propice à la croissance tumorale et à la résistance au traitement.
Conclusion
Bien que moins connue, l'obésité est un facteur de risque modifiable majeur de cancer, juste derrière le tabagisme. Nous avons vu que l’obésité peut provoquer des déséquilibres hormonaux, des problèmes métaboliques et de l’inflammation qui augmentent le risque de cancer. Avec la crise actuelle de l’obésité qui devrait encore s’aggraver, il est essentiel de s’attaquer à ce problème.
À plus,
Julien
Etudes et références mentionnées dans le texte
National Cancer Institute - Obesity and Cancer
The cellular and molecular mechanisms by which insulin influences breast cancer risk and progression
Obesity and the Risk of Gastrointestinal Cancers
Exploring the Emerging Role of the Gut Microbiota and Tumor Microenvironment in Cancer Immunotherapy
Obesity, diabetes, and cancer: epidemiology, pathophysiology, and potential interventions